安全作为豪华的基石，是奔驰长轴距E级车追求的核心价值之一。此次上市现场，奔驰长轴距E级车强调在车身材料、制造工艺和安全品质上坚持全球统一标准，搭载采用全球统一开发策略的钢铝混合车身。奔驰长轴距E级车的白车身的碰撞承载区、以及发动机盖、车门板和行李箱盖等部分车身覆盖件，均采用了航空级挤压成型铝和压铸铝，在实现轻量化的同时，保证碰撞吸能和碰撞力传递。
奔驰长轴距E级车的白车身框架结构、底板和车身侧尾碰撞区等部位采用不同强度的钢材，高强度钢使用比例超过77%，其中包含20%的超高强度钢，实现高强度的安全保护性能。作为对比，宝马5系高强度钢使用比例为50%，其中超高强度钢比例未披露。
奔驰长轴距E级车针对长轴距车型的车身特点进行了额外的结构强化处理。在车身后底板、后侧门等部位进行材料加厚，对后防撞梁以高强度钢和独特碰撞承载设计进行结构优化，让安全增配，豪华升级。同时，大量铝件的使用为全新长轴距E级车的整车轻量化奠定了基础。
除车身材料外，奔驰长轴距E级车从每个影响安全因素的细节入手。对于保护乘员的最后一道生命安全防线，奔驰长轴距E级车全车标配13个安全气囊，气囊数量和种类创E级车新高。针对中国长轴距车型特别研发的专属侧气帘面积更大，进一步降低乘员头部伤害风险。首次在E级车应用的副驾膝部气囊和前排座椅中央气囊，目的是预防碰撞发生时司机与副驾驶人员因为惯性产生头部碰撞，可有效避免驾驶者与副驾驶相撞造成二次伤害。