2021款奔驰GLS580内饰采用了很前卫的设计，新车采用了三幅式的运动方向盘，中控大屏和液晶仪表采用了连体式的设计。全新奔驰GLS580的空调出风口采用了方形设计，它的中控台上的面板采用了很有质感的木纹装饰，中间的空调出风口下方的按键质感也不错。新车的前侧的地台上还配备了扶手设计，上面还配备了氛围灯。
2021款奔驰GLS580新一代GLS提供六人座配置，其中包括船长椅，这意味着现在可以选择三人座后排长椅，或者在第二排中选择两个带扶手的独立座椅。标准功能包括12.3英寸多媒体显示器，其中新的MBUX系统用Mercedes‘COMAND取代了旧的7英寸信息娱乐屏幕，中控台上有新的触摸板，以及新的64色环境照明系统。
2021款奔驰GLS580将提供两种座椅布局供消费者选择，分别为2+2+2六座和2+3+2七座布局，同时超过3米的轴距保证了每一名乘客的乘坐舒适性，第二和第三排座椅全部放倒后，内部空间可扩展至2400L。在动力方面，新车搭载的是4.0T的双涡轮增压V8发动机+48V的轻混系统，最大输出功率为489马力，峰值扭矩为700牛·米。
