外观方面，2021款美版奥德赛在前部设计方面变化不大，梯形格栅、开眼角大灯等营造出的中规中矩的造型也迎合了其实用的属性，侧面变化较大，上下窗线的走向进行了调整，更加流线型的造型使得整体看上去更加时尚，C柱之后车窗面积有所减小，或对车内通透性有一定影响。
尾部采用时下流行的贯穿式设计，一根横向镀铬饰条连接两侧尾灯，尾灯组采用不规则造型设计，饰条内嵌入车灯，在设计上没有违和感，当然这样的设计在本田车型上也有出现。
中控台进行了重新设计，同现有主流设计理念不同的是，2021款奥德赛仍旧采用了诸多的物理按键，相比现款其变速箱变为了按钮式布局，当然更多的物理按键也有利于整体可靠性。
在部分配置上也会进行升级，比如前排座椅通风和加热功能，无限充电功能等等，在挡风玻璃与前门玻璃上加入了隔音材料，有助有整体NVH表现的提升。
本田将在2021款美版奥德赛上设置“ Magic Slide”座椅，其设置了两段横向导轨，可以更有利于内部座椅布局的变化，提供更加多变的空间变化方案，如果将第二排卸下，也可以将整车变为两排布局，从而为第三排营造出更为宽敞和舒服的乘坐感受。
2021款美版奥德赛Honda Sensing驾驶员辅助和主动安全套件成为标准配置，并为其添加了全速自适应巡航控制和车道保持辅助，当然这些升级并非免费，价格方面会有所增加，比如现在的起价为32910美元，增加了1000美元。
