代号为W164的第二代车型在1999年就开始研发，经历6年的时间，在2005年的北美国际车展上正式亮相，为了获取更多的市场份额，新车的尺寸更大，而且融入了更多空气动力学元素。动力方面，第二代M-Class依旧提供V6和V8两个版本，这方面也比第一代车型要强悍不少。
2010年，奔驰推出了M级的混动版，命名为ML 450 Hybrid。动力搭载了V6的发动机，最大功率275马力，加上一台电机，总功率可达335马力。此外，奔驰还推出了一款柴油版车型，命名为ML 350 Blue Tec，与混动版有着同样的燃油经济性，同时又有着更丰富的驾驶乐趣。
第二代车型主要还是在美国和欧洲市场销售，市场情况虽然不及第一代车型，但是一直都在同级别车型中名列前茅，销量都非常可观。
第三代
2011至今
在2011年，代号为W166的第三代M级正式发布，有趣的是第三代车型有戴姆勒-克莱斯勒共同研发啊，因此第三代的M级和大切诺基共享一个平台。新车采用了当时E级的设计语言，整体线条趋于流畅，将沉稳与运动的时尚完美结合。动力方面，新车配备全新的7G-Tronic Plus七速自动变速箱，比起老款要更加畅顺和省油，而且新车还搭载了自动巡航系统，令驾驶过程更加便捷。