外观部分，新一代梅赛德斯-奔驰CLS四门轿跑车采用了“先锋美学”设计理念，前脸部分全新的“夜幕星河”格栅搭配中央的奔驰标志及两侧LED前灯组，整体辨识度较强。此外，CLS 300动感型四门轿跑车及以上车型将配备全新设计的AMG车身风格组件，整体造型更加运动。
新车侧面线条流畅，并将门把手与车侧腰线相融合，整体极具动感。此外，新一代梅赛德斯-奔驰CLS 260四门轿跑车配备19英寸双五辐轻合金轮圈；CLS 300豪华型四门轿跑车及以上车型则配备19英寸AMG双五辐轻合金轮圈和 AMG风格扰流板 ，视觉感受更加激进。
内饰部分，新车采用双12.3英寸高清显示屏，整体科技感较强。此外，新车还配备了全新升级的电容感应式触控方向盘，提供“双翼式”和“鸥翼式”两种风格不同的设计造型。值得一提的是，新一代梅赛德斯-奔驰CLS四门轿跑车增加细纹烟灰色饰板和棕色开孔型胡桃木木饰，进一步提升内饰质感。座椅部分，新车增加黑色/赭石棕、星云灰/岩浆灰、玛奇朵米色/提香红色三种配色方案。